La cuarta capilla se dedica a «los Santos Simón y Judas» es del siglo XVI y sustituyó a otra de la centuria anterior, de la que conserva los azulejos del altar (siglo XV), siendo uno de los mejores altares de cerámicos que conserva la Catedral. La capilla recibiría unas transformación en el siglo XVI, instalándose un retablo, desmontado.
Ruy Méndez de Sotamayor y su esposa Leonor Sánchez de Cárdenas, fueron los fundadores de esta capilla en el año 1401, teniendo en ella enterramiento los descendientes directos de éstos, el último enterramiento fue el de Eduardo Cabrera Marchesi, marqués de Villaseca y Ontiveros, el día 15 de julio de 1998.
El cuerpo del retablo está dividido en tres calles mediante cuatro columnas salomónicas decoradas con vides y sarmientos. En la hornacina central se encuentra un Nazareno del siglo XVI. A ambos lados, las figuras de San Simón y San Judas Tadeo que dan nombre a esta capilla, pueden proceder del retablo anterior del siglo XVI, debajo de ellos vemos unas pequeñas pinturas con el tema del martirio que sufrieron los dos apóstoles, el lienzo del centro, finales del XVIII, representa un cáliz rodeado de ángeles. En el ático, una imagen de la Virgen de la Paloma que puede ser del s. XVIII.
Complementan la decoración dos grandes tapices pertenecientes a la colección de tapices de la Catedral y un lienzo del siglo XVIII, en donde se representa la aparición de la Virgen a San Francisco.
